Di dalam kota berkubah Romdo terletak salah satu peradaban manusia terakhir di Bumi. Ribuan tahun yang lalu, bencana ekologi global menghancurkan planet ini; sekarang, kehidupan di luar kubah ini hampir tidak mungkin. Untuk mempercepat pemulihan umat manusia, “AutoReivs,” robot mirip humanoid, telah diciptakan untuk membantu orang-orang dalam kehidupan sehari-hari mereka. Namun, AutoReivs telah mulai tertular penyakit misterius yang disebut “Cogito Virus” yang memberi mereka kesadaran diri. Re-l Mayer, cucu dari penguasa Romdo, ditugaskan untuk menyelidiki fenomena ini bersama mitra AutoReiv-nya, Iggy. Tapi apa yang dimulai sebagai investigasi rutin dengan cepat berubah menjadi konspirasi saat Re-l dihadapkan pada dosa tergelap umat manusia. Di tempat lain di Romdo, seorang spesialis AutoReiv bernama Vincent Law juga harus menghadapi iblisnya ketika peristiwa surealis mulai terjadi di sekitarnya. Re-l, Iggy, Vincent, dan anak AutoReiv bernama Pino, akan membentuk faksi yang tidak mungkin saat mereka berjuang untuk mengungkap misteri Romdo dan akhirnya, menemukan tujuan sebenarnya dari makhluk mitos yang disebut “Proxies.”

Dalam cerita berlatar tahun-tahun yang lalu, Himura Yuu adalah seorang pemuda rajin dan rajin yang hanya ingin mempertahankan posisi akademis teratasnya di Akademi Otowa. Suatu hari, ia bertemu dengan seorang gadis misterius bernama Amamiya Yuuko, yang, secara mengejutkan, mengenalinya. Kenangan masa kecil yang jauh, kenangan yang agak terlupakan… bertemu Yuuko lagi akan memaksa Yuu untuk menghadapi penyesalan dan kesedihan masa lalu dan hadiah kolektif mereka. Saat ini, Kuze Shuuichi mungkin tampak seperti seorang wanita, tetapi setelah diperiksa lebih dekat, adalah seorang pria yang lebih suka dibiarkan sendiri. Hayama Mizuki, bagaimanapun, bukanlah tipe gadis yang akan membiarkannya, terutama setelah mendengar suara indah dari permainan biolanya. Saat Mizuki mencoba untuk menjadi lebih dekat dengannya, Kuze mencoba untuk mendorongnya menjauh kisah hubungan awal mereka digelapkan dengan nada tragedi yang akan segera terjadi.

Dan kisah bermula ketika pada Malam Natal, Hiro Hirono bertemu Miyako Miyamura, seorang gadis sembrono yang “meminjam” sepedanya untuk mengejar pencuri dompet. Setelah Hiro menemukan sepedanya rusak dan Miyako tidak sadarkan diri, keduanya secara tak terduga menghabiskan Malam Natal mereka bersama, dan ketika mereka mengetahui bahwa mereka pergi ke sekolah menengah yang sama, hubungan kebetulan mereka berkembang lebih jauh. Ini memicu kecemburuan teman masa kecil Hiro, Kei Shindou, yang pendekatan murninya terhadap kehidupan menarik perhatian Kyosuke Tsutsumi, seorang fotografer wanita yang mencari bidikan sempurna. Di tempat lain, Renji Asou, seorang anak laki-laki yang bermimpi menjadi seorang gadis ksatria berbaju zirah, memiliki kesempatan bertemu dengan saudara kembar Kei  Chihiro Shindou yang terlalu pemalu, yang menghabiskan waktunya membaca sendirian  di stasiun kereta yang ditinggalkan. Keduanya dengan cepat menjadi teman dan akhirnya memutuskan untuk menulis novel bersama. Namun, ketika Renji menemukan rahasia Chihiro, cacat yang menyebabkan dia memiliki memori fana abadi, cita-cita kekanak-kanakannya akan diuji.Dipandu oleh dua orang dewasa yang misterius, hubungan para pemuda ini terjalin dalam kisah cinta, penolakan, penerimaan, dan kenangan yang menyayat hati.

Saat Mikado Ryuugamine terus membersihkan Dolar dari dalam sesuai dengan rasa keadilannya yang menyesatkan, Masaomi Kida berharap untuk membawa temannya kembali ke akal sehatnya dengan menyatukan Selendang Kuning sekali lagi. Sedikit yang mereka tahu bahwa kekuatan yang jauh lebih dominan akan memasuki perebutan kekuasaan mereka, kekuatan yang sangat akrab dengan teman mereka Anri Sonohara. Sementara itu, kelompok yang berkumpul di apartemen Shinra Kishitani menyadari bahwa mereka berada di ambang sesuatu yang mengubah hidup, sebuah peristiwa yang akan membuat Ikebukuro menjadi spiral kebingungan. Kecemasan mereka terwujud ketika laporan kepala Celty ditemukan di depan umum mulai muncul di seluruh berita saat Kasane Kujiragi mulai bergerak. Lewatlah sudah masa-masa tenang yang singkat karena gejolak saat ini menyiapkan panggung untuk satu pertunjukan terakhir dalam kesimpulan yang mendebarkan dari kisah terbaik Ikebukuro ini.

Di Ikebukuro, kehidupan warganya terus terjalin satu sama lain seolah-olah nasib mereka sudah ditakdirkan. Mikado Ryuugamine sekarang selangkah lebih dekat ke tujuannya untuk menjalani kehidupan yang menyenangkan, dan pada gilirannya, menggali lebih dalam ke sisi gelap Ikebukuro. Setelah mendapatkan kendali mutlak atas mantan saingannya, dia menggunakan kekuatan barunya sesuka hatinya, membersihkan Dolar dari dalam untuk membentuknya menjadi organisasi yang ideal. Ini terbukti sama menantangnya dengan kedengarannya Mikado sekarang harus berurusan dengan gangguan luar yang tidak diinginkan, terutama teman yang muncul kembali dan sangat dirindukan. Sementara itu, Izaya Orihara masih memiliki beberapa skema, meskipun pusat pertukaran informasi saingan telah terbukti menjadi penghalang, bersembunyi di distrik pusat kota favorit semua orang. Tidak diragukan lagi, cepat atau lambat, kekacauan akan menyerang lagi.