Ketika Sudah 10 tahun sejak Gerbang Surga muncul di Amerika Selatan dan Gerbang Neraka muncul di Jepang, menutupi langit malam yang dulu dikenal dengan pemandangan langit yang menindas. Tujuan mereka tidak diketahui, Gerbang ini adalah ruang di mana hukum fisika diabaikan. Dengan munculnya Gerbang muncul Kontraktor, yang, sebagai ganti kemanusiaan mereka, diberikan kemampuan supranatural.Di kota Jepang di sekitar Gerbang Neraka, Kepala Bagian 4 Misaki Kirihara mendapati dirinya berselisih dengan Kontraktor terkenal dengan nama sandi Hei. Disebut “Black Reaper” di dunia bawah tanah, Hei, seperti rekan-rekannya, melakukan misi untuk Sindikat yang misterius dan kejam sambil perlahan-lahan mengupas lapisan gelap yang menutupi plot jahat yang mengancam keberadaan Kontraktor. Dari pikiran Tensai Okamura muncul sebuah film thriller sci-fi yang mengambil bentuk paparan halus tentang perang di mana posisi politik dan keadilan tidak bergoyang perang yang dilancarkan secara eksklusif dalam bayang-bayang.

Cerita berawal Ketika iblis pengubah bentuk yang haus akan daging manusia, yang dikenal sebagai “youma”, tiba di desa Raki, seorang wanita sendirian dengan mata perak berjalan ke kota dengan hanya membawa pedang di punggungnya. Dia adalah “Claymore,” makhluk yang dibuat sebagai setengah manusia dan setengah youma, dengan tujuan untuk memusnahkan monster-monster ini. Setelah keluarga Raki terbunuh, Claymore menyelamatkan hidupnya, tetapi dia kemudian diusir dari rumahnya. Tanpa tempat lain untuk pergi, Raki menemukan Claymore, yang dikenal sebagai Clare, dan memutuskan untuk mengikutinya dalam perjalanannya. Saat pasangan itu melakukan perjalanan dari kota ke kota, mengalahkan youma di sepanjang jalan, lebih banyak tentang organisasi Clare dan rekan-rekan prajuritnya terungkap. Dengan setiap kota dibersihkan dan setiap iblis dihancurkan, mereka semakin dekat dengan youma tempat Clare membalas dendam sejak dia memilih untuk menjadi Claymore.

Ketika dia masih kecil, Afro menyaksikan ayahnya ditebas dalam duel di tangan seorang pria yang hanya dikenal sebagai Justice. Setelah mengambil nyawa ayah Afro, Justice membuang ikat kepala Nomor Dua dan mengambil Nomor Satu untuk mengklaim kekuatan ilahi sebagai miliknya. Bertahun-tahun kemudian, setelah mendapatkan ikat kepala Nomor Dua yang memberinya hak untuk menantang Nomor Satu, Afro bergerak maju dalam perburuannya untuk membalas dendam pada orang yang membunuh ayahnya. Hanya ada satu hal yang menghalangi jalannya—semua orang di dunia! Meskipun Nomor Satu hanya dapat ditantang oleh Nomor Dua, Nomor Dua dapat ditantang oleh siapa saja. Ketika musuh-musuhnya berkumpul untuk mencoba dan mengambil gelar Nomor Dua, Afro harus berjuang melalui banyak sekali musuh dan rintangan jika ia berharap untuk mencapai Nomor Satu dan membalas dendam sekali dan untuk selamanya.